前言
早在20世紀80年代，面對臨床試驗在數據收集和樣本檢測等方面越來越嚴格的同質化和規范化要求，中心實驗室的概念便已應運而生。從1986年美國印第安納州開設的全球第一家中心實驗室投入臨床研發，到如今持續深化的國際多中心研發背景下中心實驗室的全球化布局提速，隨著臨床研究各方的需求不斷升級，中心實驗室發揮的關鍵性作用日益顯著。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢
高博中心實驗室首席科學顧問、原美國辛辛那提兒童醫院分子遺傳學實驗室主任張克健教授在2023高博科學論壇帶來了題為《臨床研究中心實驗室的價值與未來》的專題報告，聚焦生命科學領域前沿，結合自身研究經歷，從臨床課題研究者和中心實驗室管理者雙重視角，闡明中心實驗室在臨床研究中的多元化價值，展望領域發展趨勢與未來。
患者癥狀的“揚聲器”
從全球首例豬心臟移植案例談起
2022年1月7日，美國馬里蘭大學醫學中心完成了全球首例基因編輯豬心臟移植入人體的手術，開創了異種器官移植領域的又一先河。據報道，在移植后的最初幾周內，患者沒有出現超急性排斥反應，“豬心臟”的運作良好。但患者在手術后僅存活了60天，最終因心力衰竭離世，這令人們無比惋惜，也讓各方對于患者的死亡原因充滿疑問。
對此，馬里蘭大學醫學中心外科異種心臟移植團隊和心臟外科重癥監護室的臨床工作者和科學家，攜手馬里蘭大學醫學中心病理學、人類病毒學等實驗室專家開展了一年多的研究，并于近日在國際權威醫學期刊《柳葉刀》(The Lancet)上發表了關于此次手術的研究報告。
全球首例豬心臟移植的病例報告
(圖源The Lancet官網)
該報告的調查結果表明，患者在接受異種移植術后，超聲心電圖顯示移植的心臟能夠持續良好地維持心血管和其他器官系統的功能，但術后第47天，患者突然出現了舒張性心力衰竭癥狀。面對如此始料不及的心衰癥狀，臨床團隊一時間難以查明原因。
得益于重癥監護室全程周密的臨床監測數據，以及中心實驗室專家們廣泛深入的免疫學和組織病理學研究，患者的臨床癥狀的真實病因得到了“放大”。追本溯源之下，研究團隊給出了異種移植物——供體豬心臟中內皮損傷的三個潛在原因：(1)患者體內廣泛的內皮損傷表明存在抗體介導的排斥反應;(2)靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)與供體內皮強烈結合，可能導致免疫激活;(3)異種移植物中潛在的豬巨細胞病毒(PCMV)和豬玫瑰疹病毒(PRV)重新激活和復制可能引發破壞性炎癥反應。
同時，該研究也總結了寶貴的實踐經驗，為未來進一步改善異種移植的臨床預后指出了具體的改善措施。在當前全球器官移植供需存在巨大缺口的當下，中心實驗室充分透過臨床現象探尋本質，為更多挽救生命的創新探索帶來了有益啟發。
臨床醫生和研究者們的“另一雙眼睛”
亮相Science的突破性成果打破治療僵局
普通變異性免疫缺陷病(Common Variable Immunodeficiency, CVID)是原發性免疫缺陷病，作為一種罕見病，它通常以個案形式進行報道，既往研究中關于這種疾病的發病機制、診斷及治療效果的數據較少。由于CVID的特征是血清免疫球蛋白水平降低和B細胞功能障礙，因此患者通常會出現反復的呼吸道感染、反復腹瀉、自身免疫系統疾病等一系列復雜臨床癥狀，免疫球蛋白替代療法是行之有效的治療手段。
然而隨著認識的深入，臨床醫生發現一些CVID患兒對于已確立的免疫球蛋白替代療法反應不佳，由于缺乏有效的治療方法，個別患兒甚至無法活到成年階段。關注到這個群體的困境，我所在的美國辛辛那提兒童醫院的研究團隊展開了持續的探索。
起初，我們的臨床團隊在治療一對罹患CVID的親兄妹時，發現他們出現了嚴重的間質性肺病(Interstitial lung disease, ILD)。ILD的發生常常伴隨較高的死亡率，并且尚缺乏有效的治療方法。為了盡快找到救治的希望，中心實驗室的專家們迅速完成了病理分析——兄妹倆的肺部間質均被密集的T淋巴細胞浸潤。
正是這個關鍵發現，讓探索的轉折點出現了。當時，選擇性T細胞共刺激調節劑阿巴西普已經被FDA批準用于治療類風濕關節炎，作為CTLA-4融合蛋白，阿巴西普能夠抑制T細胞激活，減少其下游炎癥反應。我們的研究團隊試驗性地將阿巴西普應用于兩兄妹身上，試圖降低肺部間質的T淋巴細胞浸潤。很快，兄妹兩人的肺部臨床癥狀改善了，CT和肺功能檢查也證實了這種顯著的改善;阿巴西普還改善了患者并發的持續炎癥、自身免疫性疾病等。隨著治療的延長，我們確認疾病得到了持續的緩解，兄妹倆的臨床癥狀都有了明顯的改善，用藥相對較早的妹妹基本回歸到了同齡人正常的生活。
成功救治這對兄妹后，我們的臨床團隊陸續接診了更多類似的患兒，在病理分析的基礎上，中心實驗室的專家開始了更深入的探索——基因測序。全外顯子測序分析發現這些患兒都攜帶LRBA基因突變，因此這種疾病有了一個更準確的名字：LRBA缺乏癥。
張克健教授團隊針對LRBA缺乏癥的研究成果
(圖源Science官網)
隨后，我們與美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)等機構合作，讓臨床發現向基礎探索更進一步。經過幾年的不懈努力，我們終于從分子機制上“看清楚”了LRBA缺乏與CTLA-4水平之間的關系，并且將我們的成果發表于Science上。
當前，對于已知患有LRBA缺乏癥的患兒，阿巴西普在美國已經作為超適應證用藥，我們的研究成果讓挽救他們的生命成為可能。與此同時，在中心實驗室助力臨床醫生和科學家取得的高水平學術成果的有力支撐下，藥物的開發進程也在不斷加速，世界范圍內阿巴西普在CTLA-4不足或LRBA缺乏癥患者中的安全性和有效性臨床試驗正在積極開展。
我們有理由相信，中心實驗室作為“另一雙眼睛”的持續賦能下，未來將有更多的循證醫學證據，為LRBA缺乏癥和其他罕見難治疾病探索更多、更長期的治療手段提供明確的理論基礎。指導科學高效的臨床實踐，為更多患者帶來新生希望。
創新成果轉化的“先行者”
推動臨床研究行業高質量發展
除了幫助臨床醫生和患者去探尋不易發覺的“真相”外，隨著生命健康產業創新成果的不斷涌現，以及創新研發對提質增效的要求日益增加，中心實驗室在前沿創新成果的轉化和落地中也發揮著越來越重要的作用。
作為支持臨床研究的重要平臺，中心實驗室通過病理，生化、免疫, 分子，影像等多種方法分析血樣、組織等樣品，提供的研究數據幾乎占一個新藥申請的90%。與此同時，中心實驗室在患者管理、藥效分析、藥代動力學研究等方面進行全流程的科學監管，積累了包括患者評估、治療方案、不良反應評估、長期隨訪等寶貴策略。
對于一項問世不久的前沿創新成果而言，中心實驗室的成功經驗在經過復制和驗證后，被凝聚成行業共識和管理指南，不僅推動了創新成果的落地，也極大促進了醫學監管的完善。
2022年，中國首部CAR-T指南——《CAR-T細胞治療惡性血液腫瘤及免疫靶向治療相關感染管理指南》(以下簡稱《指南》)的問世，便是中心實驗室發揮“先行者”作用的最好佐證。
即使部分CAR-T細胞治療產品尚未在中國上市，但基于國內外中心實驗室較長時間的完善科學研究和隨訪評價數據，《指南》全面地就CAR-T細胞治療的治療前評估、外周血單個核細胞采集、橋接治療、淋巴細胞清除化療、細胞回輸、回輸后監測、毒副反應的診斷和處理、長期隨訪等進行詳述，不僅為創新療法更好、更快惠及中國患者帶來了科學指引，而且為醫學監管的日臻完善提供了真實數據和科學理論基礎。
據統計，全球目前約70%的臨床研究使用到中心實驗室。在科技發展日新月異的當下，加快研發速度、減少研發成本是創新研發面臨的共同挑戰，更使得中心實驗室產業和的作用變得前所未有的重要。無論是支持藥物開發，還是助力醫學監管，中心實驗室始終緊貼患者的治療需求，賦能臨床實踐創新性突破，推動臨床研究高質量發展。
向“理想的治療方案”不懈前行
臨床研究中心實驗室的可期未來
隨著中心實驗室在臨床研究中的廣泛使用，全方位的檢測技術平臺越來越受到重視。以我們的高博中心實驗室為例，免疫分析/生物分析實驗室、分子診斷實驗室、中心病理實驗室、流式細胞實驗室、ECG中心實驗室、影像中心實驗室等專業平臺構建了全方位的樣本檢測平臺，能夠為藥物臨床試驗提供一站式解決方案，加速創新研發的步伐。
同時，中心實驗室數據的可靠性和準確性直接影響臨床研究的科學性，完整和全面的質量管理體系是準確可靠檢測結果的保障。高博中心實驗室多次參加并滿分通過美國病理學家協會(CAP)、上海市臨床檢驗中心(SCCL)組織的室間質評能力驗證項目等，確保以國際一流水準助力高質量臨床研究。
最后，無論是“放大”患者病情，還是“看清”癥狀本質，無論是從臨床到基礎的尋根究底，還是從基礎到臨床的創新轉化，臨床研究中心實驗室都不僅僅只是一個檢測樣本的平臺。
臨床研究中心實驗室“理想的治療方案”
(圖源張克健教授的專題演講)
展望未來，我們應當始終聚焦“最準確的藥物劑量、最合適的患者、最正確的時機、最合理的費用”四個維度，與臨床研究多方共同努力，為難治疾病找答案，為創新醫療尋突破，推動實現真正理想的治療方案。
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